A primeira tentativa de ocupação da região de Manaus ocorreu em 1657, quando tropas de resgate comandadas pelo cabo Bento Miguel Parente saíram de São Luís acompanhadas de dois padres: Francisco Veloso e Manuel Pires. Durante algum tempo, a tropa fixou-se na foz do rio Tarumã, onde foi fincada uma cruz e, como de costume, rezada uma missa. Em 1658, outra tropa de resgate oriunda também do Maranhão chegou à região, procurando além dos nativos, as chamadas drogas do sertão. Os nativos tinham suas aldeias saqueadas pelos exploradores e os rebeldes que recusavam-se a serem escravizados eram mortos. Um caçador de índios, ao retornar ao Pará, convenceu o governador Antônio Alburquerque Coelho de Carvalho da necessidade tática de se guarnecer a região contra o assédio dos holandeses e espanhóis.
Antes de os europeus chegarem à Amazônia, no século XVI, eram numerosos os povos indígenas que habitavam a região. Estes dividiam-se em diferentes etnias, que se diferenciavam por suas línguas e costumes e dedicavam-se à pesca e à cultura da mandioca, promovendo um intenso comércio intertribal. Suas habitações eram amplas e arejadas, feitas de troncos de árvores e cobertas de palha. Dentre os povos que habitavam a região do atual rio Negro, e influência ante os conquistadores: os Manáos, os Barés e os Tarumãs. Os Manáos constituíam o grupo étnico indígena mais importante da região, onde habitavam as duas margens do rio Negro e possuindo população de cerca de 10 mil índios no século XVII, número avaliado após os primeiros violentos conflitos travados com os portugueses colonizadores.
Em 1910, Manáos ainda vivia a euforia dos preços altos da borracha, quando foi surpreendida pela fortíssima concorrência da borracha natural plantada e extraída dos seringais da Ásia, que invadiu vertiginosamente os mercados internacionais. Era o fim do domínio da exportação do produto dos seringais naturais da Amazônia (quase que exclusivamente gerada no Amazonas), deflagrando o início de uma lenta agonia econômica para a região. O desempenho do comércio manauense tornou-se crítico e as importações de artigos de luxo e supérfluos caíram rapidamente. Manáos, abandonada por aqueles que podiam partir, mergulhou em profundo marasmo. Os edifícios e os diferentes serviços públicos entraram em estado de abandono.